Χάπια αδυνατίσματος: Μπορούν να βοηθήσουν στη θεραπεία δεκάδων άλλων ασθενειών – Τι δείχνουν οι έρευνες

Το «τέρας Gila» είναι μια δηλητηριώδης σαύρα της Βόρειας Αμερικής που έχει μέγεθος περίπου 50 εκατοστά και έχει ένα χαρακτηριστικό τρίχωμα από μαύρα και πορτοκαλί λέπια. Αυτό το ληθαργικό ερπετό, το οποίο κατοικεί ως επί το πλείστον κάτω από το έδαφος και τρώει μόλις τρεις με τέσσερις φορές το χρόνο, είναι η απίθανη έμπνευση για ένα από τα μεγαλύτερα blockbusters της φαρμακευτικής: μια νέα γενιά φαρμάκων για την απώλεια βάρους που έχει προκαλέσει… φρενίτιδα σε ασθενείς και επενδυτές.

Ozempic: Η νέα τάση μπαίνει στο στόχαστρο των κυβερνοεγκληματιών

Τα φάρμακα αυτά μπορεί να παρασκευάστηκαν για τον διαβήτη, ωστόσο αυξάνονται οι ενδείξεις ότι έχουν επίσης οφέλη σε παθήσεις της καρδιάς, των νεφρών, του ήπατος και όχι μόνο.

Από τα τέλη της δεκαετίας του 1980, οι επιστήμονες πίστευαν ότι μια ορμόνη του εντέρου που ονομάζεται γλυκαγόνη-όπως πεπτίδιο-1 (GLP-1), η οποία εκκρίνεται από τα έντερα μετά από ένα γεύμα, θα μπορούσε να βοηθήσει στη θεραπεία του διαβήτη. Η GLP-1 αυξάνει την παραγωγή ινσουλίνης (μια ορμόνη που μειώνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα) και μειώνει την παραγωγή γλυκαγόνης (η οποία αυξάνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα). Αλλά η GLP-1 διασπάται από τα ένζυμα στο σώμα πολύ γρήγορα, έτσι λειτουργεί μόνο για λίγα λεπτά. Επομένως, εάν επρόκειτο να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο, οι ασθενείς θα αντιμετώπιζαν την ανεπιθύμητη προοπτική να χρειάζονται ενέσεις GLP-1 κάθε ώρα.

Το 1990, ο John Eng, ερευνητής στο Ιατρικό Κέντρο Veterans Affairs στο Μπρονξ, ανακάλυψε ότι η εξεντίνη-4, μια ορμόνη που βρίσκεται στο δηλητήριο της σαύρας Gila, ήταν παρόμοια με την ανθρώπινη GLP-1. Είναι σημαντικό ότι η εξενδίνη-4 που απελευθερώνεται μετά από ένα από τα σπάνια γεύματα της σαύρας αυτής είναι πιο ανθεκτική στην ενζυμική διάσπαση από το GLP-1, μένοντας στο σώμα του για ώρες. Χρειάστηκε πάνω από μια δεκαετία πριν εγκριθεί η εξενατίδη, μια συνθετική εκδοχή της ορμόνης της σαύρας, που δημιουργήθηκε από την Eli Lilly, έναν αμερικανικό φαρμακευτικό κολοσσό, και την Amylin Pharmaceuticals, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας, για τη θεραπεία του διαβήτη στην Αμερική. Αυτή η ανακάλυψη ώθησε άλλες εταιρείες να αναπτύξουν πιο αποτελεσματικά και μακροχρόνια φάρμακα GLP-1 ως θεραπευτική επιλογή για τον διαβήτη, πέρα από τις ενέσεις ινσουλίνης.

Οι επιστήμονες γνώριζαν επίσης ότι η GLP-1 είχε μια άλλη παρενέργεια: επιβράδυνε τον ρυθμό «γαστρικής εκκένωσης», που επιτρέπει στα τρόφιμα να παραμένουν στο στομάχι για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και καταστέλλουν την όρεξη. Αλλά τα πιθανά οφέλη για την απώλεια βάρους δεν επιδιώκονταν σοβαρά στην αρχή.

Μόλις το 2021, η Novo Nordisk, μια δανική εταιρεία, παρουσίασε δεδομένα από μια κλινική δοκιμή όπου οι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι ασθενείς λάμβαναν μια εβδομαδιαία δόση του διαβητικού φαρμάκου της σεμαγλουτίδης με βάση την GLP-1, το οποίο τότε κυκλοφορούσε με το όνομα Ozempic, για 68 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά—οι συμμετέχοντες είχαν χάσει το 15% του σωματικού τους βάρους, κατά μέσο όρο.

Παχυλά κέρδη

Τα φάρμακα που μιμούνται την ορμόνη GLP-1 έγιναν ανάρπαστα. Με σχεδόν το ήμισυ του παγκόσμιου πληθυσμού να αναμένεται να είναι παχύσαρκος ή υπέρβαρος μέχρι το 2030, σύμφωνα με την Παγκόσμια Ομοσπονδία Παχυσαρκίας, η ζήτηση για αυτά τα φάρμακα αυξάνεται.

Το Bloomberg, εκτιμά ότι αυτά τα φάρμακα θα φτάσουν σε αξία τα 80 δισεκατομμύρια δολάρια σε ετήσιες πωλήσεις μέχρι τότε. Η αγορά προβλέπεται να αυξάνεται κατά 26% ετησίως τα επόμενα 5 χρόνια, σε σύγκριση με 16% ετησίως για τα ογκολογικά φάρμακα και 4% ετησίως για τα ανοσολογικά φάρμακα, τους δύο άλλους μεγαλύτερους τομείς.

Μέχρι στιγμής μόνο τρία φάρμακα GLP-1 έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία παχύσαρκων ή υπέρβαρων ατόμων: λιραγλουτίδη και σεμαγλουτίδη, που αναπτύχθηκαν από τη Novo, και τιρζεπατίδη που παρασκευάστηκε από τη Lilly.

Όμως η αγορά έχει ήδη προσελκύσει ένα κύμα ανταγωνιστών. Το Bloomberg παρακολουθεί σχεδόν 100 ελπιδοφόρα φάρμακα στο στάδιο της ανάπτυξης. Οι περισσότερες νέες θεραπείες ελπίζουν να ξεπεράσουν τη σεμαγλουτίδη και την τιρζεπατίδη δημιουργώντας φάρμακα που είναι ευκολότερα στη λήψη, προκαλούν λιγότερες παρενέργειες ή προσφέρουν πιο αποτελεσματική απώλεια βάρους.

Τόσο η σεμαγλουτίδη όσο και η τιρζεπατίδη είναι ενέσεις που πρέπει να λαμβάνονται κάθε εβδομάδα. Εάν ο χρήστης σταματήσει τη λήψη, το μεγαλύτερο μέρος του βάρους επιστρέφει μέσα σε ένα χρόνο.

Η Amgen, μια μεγάλη αμερικανική εταιρεία βιοτεχνολογίας, αναπτύσσει ένα φάρμακο κατά της παχυσαρκίας που βασίζεται σε δόσεις μία φορά το μήνα και ελπίζει ότι τα αποτελέσματα της απώλειας βάρους θα διαρκέσουν ακόμη και μετά το τέλος της θεραπείας. Η εταιρεία διεξάγει τώρα κλινικές δοκιμές για να διαπιστώσει εάν οι ασθενείς μπορούν, με την πάροδο του χρόνου, να απογαλακτιστούν σταδιακά προς μικρότερες δόσεις.

Η μετάβαση από τις ενέσεις σε χάπια θα έκανε επίσης τα φάρμακα πολύ πιο ανεκτά για όσους αντιπαθούν τις βελόνες. Η Novo εργάζεται σε μια εκδοχή χαπιού της σεμαγλουτίδης που λειτουργεί εξίσου καλά με την ενέσιμη μορφή των σκευασμάτων της. Αλλά το χάπι απαιτεί 20 φορές την ποσότητα του δραστικού συστατικού από την ένεση και πρέπει να λαμβάνεται καθημερινά. Με έλλειψη σεμαγλουτίδης, η Novo αναγκάστηκε να καθυστερήσει την κυκλοφορία της έκδοσης του χαπιού. Η Lilly έχει επίσης ένα καθημερινό χάπι που στοχεύει τους υποδοχείς GLP-1 που ονομάζεται ορφοργλιπρόνη σε κλινικές δοκιμές τελευταίου σταδίου.

Ένα άλλο μειονέκτημα των φαρμάκων που βασίζονται στο GLP-1 είναι η ναυτία και ο έμετος που συχνά συνοδεύουν τη χρήση τους. Η Zealand Pharma, μια δανική εταιρεία βιοτεχνολογίας, αναπτύσσει ένα φάρμακο που βασίζεται σε μια διαφορετική ορμόνη που ονομάζεται αμυλίνη, η οποία παράγεται στο πάγκρεας μαζί με την ινσουλίνη ως απόκριση στην πρόσληψη τροφής. Αλλά σε αντίθεση με το GLP-1, το οποίο καταστέλλει την όρεξη, η αμυλίνη προκαλεί κορεσμό ή το αίσθημα πληρότητας μετά από ένα γεύμα.

Ο Ανταμ Στίσμπεργκ αφεντικό της Ζealand, λέει ότι στους περισσότερους ανθρώπους μια ορμόνη που ονομάζεται λεπτίνη απελευθερώνεται από τον λιπώδη ιστό που δίνει σήμα στον εγκέφαλο ότι το σώμα είναι γεμάτο. Τα παχύσαρκα άτομα δεν είναι ευαίσθητα σε αυτή την ορμόνη. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα ανάλογα της αμυλίνης μπορούν να κάνουν τους ανθρώπους ευαίσθητους ξανά στη λεπτίνη, βοηθώντας τους να σταματήσουν να τρώνε νωρίτερα. Το αίσθημα κορεσμού, αντί να μειώνει την όρεξη, μπορεί επίσης να μειώσει το αίσθημα ναυτίας. Ο κ. Στίσμπεργκ λέει ότι τα αποτελέσματα από δοκιμές πρώιμου σταδίου δείχνουν ότι το φάρμακό του θα μπορούσε να επιτύχει παρόμοια απώλεια βάρους με τα φάρμακα GLP-1, αλλά με λιγότερη ναυτία και έμετο.

Εκτός από τις ενοχλητικές ενέσεις και τη ναυτία, μια μεγαλύτερη ανησυχία είναι ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα δεν χάνουν απλώς λίπος, αλλά χάνουν επίσης άπαχη μυϊκή μάζα. Μερικοί ασθενείς μειώνουν σχεδόν το 40% του σωματικού τους βάρους σε μάζα χωρίς λύπος, μια σοβαρή ανησυχία για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Για να αντιμετωπίσουν αυτό, οι εταιρείες δοκιμάζουν, παράλληλα με τα φάρμακα GLP-1, φάρμακα που αρχικά είχαν σχεδιαστεί για τη θεραπεία της μυϊκής ατροφίας.

Το έντερο συναντά τον εγκέφαλο

Ενώ έχει δοθεί μεγάλη έμφαση στη δράση αυτών των φαρμάκων στη βελτίωση της μεταβολικής υγείας, οι επιστήμονες αποκαλύπτουν τώρα ότι αυτά τα φάρμακα συνδέονται επίσης με τον εγκέφαλο και το ανοσοποιητικό σύστημα, αλληλεπιδρώντας με τους υποδοχείς GLP-1 στον εγκέφαλο.

Ο Ντάνιελ Ντράκερ, ερευνητής του διαβήτη στο Mount Sinai Hospital στο Τορόντο, διαπίστωσε ότι σε ποντίκια που έπασχαν από εκτεταμένη φλεγμονή σε όλο το σώμα, τα φάρμακα GLP-1 μείωσαν την πάθηση, αλλά μόνο όταν οι υποδοχείς στον εγκέφαλο δεν είχαν αποκλειστεί. Όταν οι υποδοχείς του εγκεφάλου στα ποντίκια είτε μπλοκαρίστηκαν είτε διαγράφηκαν γενετικά, οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες των φαρμάκων χάθηκαν. Αυτό υποδηλώνει ότι τα φάρμακα GLP-1 τιθασεύουν τη φλεγμονή δρώντας στα εγκεφαλικά κύτταρα.

Για μερικούς αυτό υποδηλώνει ότι αυτά τα φάρμακα μπορεί να είναι χρήσιμα για τη θεραπεία εγκεφαλικών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον, που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή στον εγκέφαλο. Από το 2021, η Novo διεξάγει μια κλινική δοκιμή που περιλαμβάνει περισσότερους από 1.800 ασθενείς για να ελέγξει εάν η σεμαγλουτίδη βοηθά τους ασθενείς με πρώιμα στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ. Η μελέτη αυτή αναμένεται να ολοκληρωθεί έως το 2026.

Ο Δρ Ντράκερ βλέπει τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες των φαρμάκων GLP-1 ως βασικές για την ευελιξία τους. Σημειώνει ότι εκτός από το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον, η χρόνια φλεγμονή είναι παράγοντας πολλών επιπλοκών για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και παχυσαρκία και επηρεάζει όργανα όπως τα νεφρά, την καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία και το συκώτι. Εάν αυτά τα φάρμακα τελικά βοηθήσουν στη θεραπεία αυτών των καταστάσεων, ο Δρ Ντράκερ πιστεύει ότι οι ιδιότητές τους που μειώνουν τη φλεγμονή θα μπορούσαν να εξηγήσουν μέρος της επιτυχίας τους.

Οι κατασταλτικές, απέναντι στην όρεξη, επιδράσεις αυτών των φαρμάκων έχουν επίσης αυξήσει το ενδιαφέρον για την ικανότητά τους να περιορίζουν την επιθυμία για άλλες ουσίες.

Ερευνητές στη Δανία ερεύνησαν την επίδραση των φαρμάκων GLP-1 σε άτομα με διαταραχή χρήσης αλκοόλ. Στη μελέτη 130 ατόμων, δεν βρήκαν διαφορά μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποίησαν τα φάρμακα (παράλληλα με τη θεραπεία) σε σύγκριση με αυτούς που χρησιμοποιούσαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, υπήρξε μείωση στην κατανάλωση αλκοόλ σε παχύσαρκους ασθενείς. Όταν οι ερευνητές εξέτασαν την εγκεφαλική δραστηριότητα των ασθενών δείχνοντάς τους εικόνες αλκοολούχων ποτών, για εκείνους στις ομάδες εικονικού φαρμάκου τα κέντρα ανταμοιβής του εγκεφάλου τους φωτίστηκαν. Για τους ασθενείς που λάμβαναν φάρμακα GLP-1, η δραστηριότητα του εγκεφάλου στις περιοχές που σχετίζονται με την ανταμοιβή και τον εθισμό μειώθηκε, υποδεικνύοντας ένα άμεσο εγκεφαλικό αποτέλεσμα. Ορισμένοι ερευνητές διερευνούν τώρα ενεργά εάν τα φάρμακα αυτά ενδέχεται να έχουν αντίκτυπο στον τρόπο με τον οποίο οι άνθρωποι χρησιμοποιούν άλλες εθιστικές ουσίες όπως ο καπνός ή η μαριχουάνα.

Όλα αυτά τα ευρήματα είναι ακόμα πρόωρα. Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων είναι δαπανηρή και χρονοβόρα. Υπάρχουν μεγάλα ποσοστά αποτυχίας. Οι επιτυχίες στο εργαστήριο μπορεί να μην λειτουργούν σε ανθρώπους και τα αποτελέσματα σε μικρές ομάδες μπορεί να μην επαναλαμβάνονται σε μεγαλύτερες. Αλλά με τη δυνατότητα αντιμετώπισης δεκάδων καταστάσεων πολύ πέρα από την παχυσαρκία και τον διαβήτη, η ελπίδα γύρω από τα νέα φάρμακα θα αυξηθεί!